堯景基因｜首次揭示巨噬細胞中GOLM1-ACLY軸調(diào)控腫瘤進展的分子機制
2025-08-13
近日，熱景生物參股公司北京堯景基因技術有限公司（簡稱“堯景基因”）聯(lián)合北京生物技術研究所、中日友好醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院等多家單位，在《Journal of Advanced Research》雜志發(fā)表重要研究成果，論文題為《The GOLM1-ACLY pathway regulates macrophage-secreted EFEMP1 via H3K27ac modifications to drive tumor progression》。該研究首次闡明巨噬細胞中 GOLM1-ACLY 軸通過表觀遺傳調(diào)控與細胞間信號傳導影響腫瘤進展的分子機制，為癌癥治療提供了全新潛在靶點。
GOLM1（又稱 GP73）是一種最初發(fā)現(xiàn)于高爾基體的 Ⅱ 型跨膜蛋白，已被證實與肝細胞癌、結直腸癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移密切相關。作為腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的核心調(diào)控者，巨噬細胞通過復雜的信號網(wǎng)絡深刻影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。盡管 GOLM1 與癌癥的關聯(lián)已得到廣泛關注，但其在巨噬細胞中如何參與腫瘤調(diào)控的具體機制長期處于未知狀態(tài)。為此，研究團隊將目光聚焦于 “巨噬細胞中 GOLM1-ACLY 軸”，旨在揭示其調(diào)控腫瘤進展的分子機制，為探索新的抗癌策略奠定基礎。
研究結果表明，GOLM1 在腫瘤相關巨噬細胞中高表達；巨噬細胞中 GOLM1 缺失可抑制腫瘤，并促進代謝重編程；本研究中首次證實，GOLM1 可與 ACLY 直接結合并干擾其在巨噬細胞中的功能。GOLM1 與 ACLY 的結合會阻礙上游蛋白激酶 A（PKA）介導的 ACLY 在絲氨酸 455 位點的磷酸化，進而導致 ACLY 活性降低；而敲除巨噬細胞中的 GOLM1基因會增強細胞核內(nèi) ACLY 的磷酸化水平，從而促進組蛋白 H3 第 27 位賴氨酸的乙?；℉3K27ac）。多組學分析表明，H3K27 的乙?；缴邥M一步抑制巨噬細胞中細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白 EFEMP1 的轉(zhuǎn)錄與釋放，進而抑制腫瘤細胞中 EGFR 的活性及其下游 MAPK 和 AKT 信號通路，最終抑制腫瘤的增殖活性。本研究首次闡明，在巨噬細胞中GOLM1通過 EFEMP1/EGFR 細胞間信號傳導，影響 ACLY 介導的表觀遺傳調(diào)控，從而調(diào)控腫瘤增殖。這些發(fā)現(xiàn)提示，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中的 GOLM1-ACLY 軸有望成為癌癥治療的潛在靶點。
該研究首次闡明了巨噬細胞中 GOLM1 通過調(diào)控 ACLY 介導的表觀遺傳修飾，經(jīng) EFEMP1/EGFR 細胞間信號通路影響腫瘤增殖的全新機制，不僅為理解腫瘤微環(huán)境的調(diào)控網(wǎng)絡提供了新視角，更提示腫瘤相關巨噬細胞中的 GOLM1-ACLY 軸有望成為癌癥治療的潛在靶點。未來，針對這一軸的靶向干預可能為開發(fā)新型抗癌療法提供重要思路。
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北京堯景基因技術有限公司是一家致力于基因治療領域創(chuàng)新藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化的生物高科技企業(yè)。圍繞疾病機制研究和創(chuàng)新藥研發(fā)，已布局多條小核酸藥物管線，并已經(jīng)取得突破性進展。堯景基因基于其突破性遞送技術，全力推進小核酸創(chuàng)新藥的開發(fā)，以滿足全球患者未被滿足的臨床需求，為患者提供精準、高效的治療方案。
